Диссеминированный туберкулез легких (Милиарный туберкулез). Диссеминация это в медицине.

Пневмокониоз — это диффузное поражение легких, вызванное вдыханием строительной или промышленной пыли. Наиболее распространенные патологические процессы характеризуются развитием первичного диффузного фиброза, при котором альвеолы «слипаются» в результате развития соединительной ткани.

Диссеминация в легких

Под диффузными легочными процессами понимают довольно обширную группу заболеваний и патологических состояний (в современной медицине известно более 100), при которых в органе дыхания диагностируются множественные воспалительные очаги и/или фиброзные изменения, обычно хаотичные и двусторонние. Патологические изменения могут затрагивать почти все участки легкого или могут быть сосредоточены только в определенных областях, например, вокруг бронхов, в периферических частях легкого и т.д.

Первичное диффузное заболевание легких выявляется с помощью материальных медицинских обследований (КТ, рентгеновские снимки). Компьютерная томография высокого разрешения (МСКТ) является лучшим методом визуализации диффузии и фиброзных поражений. Радиолог может оценить объем поврежденной легочной ткани, обнаружить фиброзные ленты (спайки и рубцы соединительной ткани), скопления жидкости и/или гноя в альвеолах, а также сопутствующие заболевания дыхательных путей, артерий и лимфатической системы.

В этой статье мы более подробно расскажем о легочной диссеминации и заболеваниях, при которых наблюдается этот симптом.

Что такое диссеминация в легких?

Дисперсии представляют собой множественные патологические очаги (уплотнения) диаметром 1-10 мм. На компьютерных томограммах они выглядят как яркие пятна, тогда как легочная ткань обычно почти равномерно темного цвета. Поражения могут быть совершенно разными по размеру, форме (эллиптические, с неровными краями) и морфологии. Нередко вокруг очагов поражения обнаруживается периапикальное воспаление. Они могут быть слитыми и напоминать инфильтративную пневмонию. Диссеминация также проявляется в виде очаговых микрососудов с кровью и отеком.

При диффузных легочных процессах орган дыхания (в зависимости от степени поражения) частично не способен выполнять свою основную функцию — дыхание и транспортировку кислорода к другим органам, особенно к сердцу и мозгу. При тотальном диффузном заболевании легких пациент может умереть.

Симптомы легочной диссеминации

Как и большинство легочных заболеваний, диффузная болезнь легких не имеет специфических симптомов, по которым можно было бы поставить точный диагноз. Во время распространения заболевания пациентов могут беспокоить обычные респираторные симптомы:

• Одышка;
• Кашель;
• Затрудненное дыхание (учащается, становится сложно его задерживать);
• Неприятные ощущения в грудной клетке;
• Кашель;
• Потеря аппетита;
• Повышение температуры;
• Слабость (из-за нарушения дыхательной функции и нехватки кислорода);
• Снижение показателя сатурации крови кислородом;
• Изменение артериального давления.

МКБ-10

Диффузный туберкулез легких — это специфическая бактериальная инфекция, при которой в результате распространения МБТ по организму в легочной ткани образуются множественные очаги туберкулеза. Диссеминированный туберкулез может иметь генерализованную форму, при которой поражаются в основном легкие или другие органы. Диффузный туберкулез легких является наиболее часто диагностируемой формой (около 90% пациентов). В флебологии диффузный легочный ТБ составляет 8-15 % случаев респираторного ТБ. Эта форма туберкулеза редко встречается у детей и подростков, в то время как пожилые люди и люди с ослабленным иммунитетом более восприимчивы к этому заболеванию. Диффузный легочный туберкулез является причиной 3 % всех смертей от туберкулеза.

Причины

Диффузный туберкулез легких может быть осложненным вариантом первичного туберкулеза или вторичным туберкулезом у пациентов, ранее перенесших первичную туберкулезную инфекцию. При диссеминированном туберкулезе микобактерии распространяются через кровь или лимфу из легких или других органов (внутригрудные лимфатические узлы, кости, мочеполовая система и т.д.). Для развития диффузного легочного туберкулеза необходимы следующие условия:

• туберкулезной бактериемии (или бактериолимфии),
• гиперсенсибилизации к туберкулезной инфекции,
• резкого снижения общей резистентности.

Факторы риска

Распространению МБТ в организме способствуют и другие инфекционные заболевания (грипп, корь, ВИЧ), аллергические реакции и иммунодефициты различного генеза, гиповитаминозы, алкоголизм и наркомания, гиперстимуляция или переохлаждение и др. Очень часто диффузный туберкулез легких развивается у пациентов с эндокринными нарушениями (диабет) или физиологическими гормональными изменениями (во время беременности и после родов, в пожилом возрасте).

В группу высокого риска входят люди, имеющие тесный контакт с пациентами с открытой формой туберкулеза (выделяющими микобактерии). Диссеминированный туберкулез легких может развиться и у детей, не получивших вакцину БЦЖ.

Патогенез

При ослаблении общего и противотуберкулезного иммунитета остаточные вспышки могут привести к возобновлению туберкулезной инфекции с выделением микобактерий в кровь или лимфатическую систему. Густая сеть легочных капилляров, артериол и вен и относительно медленный кровоток способствуют развитию МБТ в легких. Если большое количество микобактерий попадает в кровь и иммунитет против туберкулеза сильно ослаблен, может развиться генерализованный диссеминированный туберкулез со вспышками в различных органах или туберкулезный сепсис.

В зависимости от способа распространения микобактерий в организме различают гематогенный, лимфогенный и лимфобластный диффузный туберкулез. Все три варианта могут быть острыми, подострыми или хроническими, ограниченными или обширными.

• Острый диссеминированный туберкулез легких чаще всего имеет гематогенное распространение. По размеру туберкулезных очагов он делится на мелкоочаговый (милиарный, с очагами диаметром 1-2 мм) и крупноочаговый (очаги диаметром до 10 мм). При милиарном туберкулезе на рентгенограммах выявляется густая «просовидная» диссеминация, обычно расположенная симметрично в обоих легких. Может протекать по тифоидному (с лихорадкой и резкой интоксикацией), легочному (с выраженной дыхательной недостаточностью) или менингеальному варианту (с явлениями менингита, менингоэнцефалита). Острый крупноочаговый туберкулез легких протекает в виде долевой казеозной пневмонии; очаги крупные, симметричные, с преимущественной субплевральной локализацией в верхних долях. Прогрессирование крупноочаговых изменений может приводить к деструкции легочной ткани с формированием каверн.
• Подострый диссеминированный туберкулез легких может иметь гематогенный и лимфогенный генез. В первом случае очаги диссеминации чаще располагаются в верхних отделах легких; во втором – в нижних и прикорневых отделах, сочетаясь с выраженным лимфангитом. Очаги имеют средние или крупные размеры; характерно их сочетание с тонкостенными «штампованными» кавернами, пневмосклерозом.
• Хронический диссеминированный туберкулез легких возникает на фоне повторных эпизодов микобактериемии. Очаги диссеминации в легких полиморфны, имеют различную степень давности и величину (от мелких до крупных); их количество и размеры увеличиваются в периоды обострений. В легких формируется диффузный пневмосклероз, эмфизема, фиброзные и цирротические изменения верхних долей.

Характеристика очаговых диссеминаций

Очаговые изменения в легких составляют основу радиологического синдрома очаговой диссеминации. Очаги часто являются единственным проявлением патологического процесса, но в большинстве случаев они сочетаются с другими признаками заболевания легких, например, с изменением воздушности легочной ткани.

Очаговые изменения могут быть локальными или диффузными. В первом случае поражаются до двух долей легкого, во втором — три и более. Они также могут быть односторонними или двусторонними; в последнем случае процесс может быть симметричным или асимметричным, с патологическими изменениями, происходящими преимущественно в одном легком или части одного легкого.

В редких случаях наблюдается равномерное распределение очагов во всех легочных полях, как это бывает при грибковом туберкулезе. Чаще всего наблюдается рассеивание в верхней, нижней, корковой и подкорковой частях органа. Эти признаки имеют дифференциально-диагностическое значение.

Кортикальное расположение очагов часто наблюдается при саркоидозе, тогда как при подостром течении пневмонита гиперчувствительности они часто преобладают в кортикальных сегментах. Наиболее выраженные изменения в верхних долях характерны для хронического гематогенного туберкулеза.

Очаги поражения могут различаться по плотности, размеру и контуру. В зависимости от размера их можно классифицировать на мелкие и молочные (до 2 мм), средние (3-5 мм) и крупные (более 6 мм). Их контуры могут быть нечеткими или четкими, что указывает на степень отделения аномальной области от окружающей ткани. Структура может быть однородной или неоднородной за счет кальцификатов, полостей распада и зон оссификации. Учитывая тип распространения очагов, различают лимфогенное, бронхогенное и гематогенное распространение в легком.

Причины

Диффузные патологические процессы в легких могут проявляться в виде различных заболеваний. Инфекционные и воспалительные агенты, которые могут привести к диффузным заболеваниям, включают большую группу бактерий, грибков и вирусов. В некоторых случаях точную причину установить невозможно. Например, если у пациента возникает заболевание, напоминающее пневмонию или туберкулез, но причину его возникновения пока установить не удается, такие изменения называют идиопатическими — легочная диссеминированная болезнь неизвестной этиологии.

Туберкулез

Довольно распространенное и опасное инфекционное заболевание, вызываемое бациллами Коха. Заболевание характеризуется различными изменениями легочной ткани, а разнообразие форм заболевания приводит к появлению разнообразных симптомов. На ранних стадиях туберкулез может протекать почти бессимптомно; со временем состояние ухудшается. Появляются слабость, кашель и проблемы с дыханием. Типичными симптомами острой вспышки являются:

• высокая температура;
• резко выраженная слабость;
• головная боль;
• сухой кашель;
• цианоз;
• одышка.

Когда общие, местные защитные факторы снижаются, микобактерии проникают в бронхиолы и далее в альвеолы, вызывая специфический воспалительный процесс. Поражения легких при туберкулезе проявляются в виде множественных гранулем. В центре имеется зона некроза, вокруг которой образуется уплотнение.

Для туберкулеза характерны очаги разного размера, от 1-10 мм и более. Рентгенологическое исследование показывает крупноочаговое или ограниченное распространение поражения в легких. Туберкулез также можно диагностировать с помощью туберкулиновой кожной пробы. Гранулематоз и диффузные «непрозрачные стекла» не являются специфическими признаками КТ. Первые встречаются при саркоидозе, вторые — при пневмонии и различных других заболеваниях легких.

Саркоидоз

Заболевание относится к группе доброкачественных системных гранулем. Саркоидоз (болезнь Бенье-Бека-Шаумана) — это мультисистемное заболевание, характеризующееся образованием эпителиоидных гранулем в легких и других пораженных органах. Причины заболевания неясны, и ни одна из выдвинутых теорий не дает окончательного ответа на вопрос, как оно возникло.

Основными признаками саркоидоза при КТ являются лимфаденопатия и распространение на легкие. При сканировании это не так выражено, как при туберкулезе, но сходство есть. Очевидное различие заключается в том, что для саркоидных узелков не характерен узелковый некроз и наличие микобактерий внутри них.

Пневмокониозы

Они представляют собой группу профессиональных хронических заболеваний легких, связанных с длительным вдыханием профессиональной пыли. Это приводит к диффузному первичному фиброзу, при котором альвеолы легких слипаются, так как в них развивается соединительная ткань. Наиболее часто он встречается у работников асбестовой, угольной, стекольной, машиностроительной и других отраслей промышленности.

На основе химического состава порошка выделяют различные группы заболеваний, в том числе некоторые:

Признаки диссеминации в легких

Проявления легочной диссеминации зависят от возбудителя. Симптомы могут быть следующими:

• кашель – сухой либо с мокротой слизистого характера, в некоторых случаях пенистой;
• одышка, которая возникает либо усиливается при физической нагрузке;
• повышение температуры тела;
• хрипы на вдохе;
• цианоз, усиливающий при физической нагрузке;
• слабость, утомляемость, снижение работоспособности;
• сокращение фаз вдоха и выдоха;
• боль, тяжесть в грудной клетке различной степени выраженности.

Диагноз ставится на основании рентгенографии, компьютерной томографии легких, бронхоскопии, культурального, серологического исследования материала бронхоскопии, микроскопии крови и мокроты. Также представлены клинические анализы крови и мочи и другие методы диагностики.

Метастазирование

Несмотря на усиленное поступление питательных веществ благодаря интенсивному ангиогенезу, рано или поздно растущая опухоль исчерпает свое пространство и решит открыть новые участки в других органах и тканях организма, что онкологи называют метастазированием.

Метастазирование — это не простой процесс, секреты которого еще не понятны многим ученым. Считается, что это каскад из нескольких этапов взаимосвязанных событий. Затем каждое из этих событий рассматривается в контексте подробно изученных карцином, то есть опухолей эпителиального происхождения (которые также называют раком, но неправильно относят ко всем злокачественным новообразованиям). Было высказано предположение, что злокачественные опухоли, метастазирующие из соединительной и нервной ткани, часто следуют аналогичной схеме 7.

1) Эпителиально-мезенхимальный переход

Таким образом, опухоль решила покорить размеры человеческого тела. Однако она сталкивается со многими проблемами. Первая проблема заключается в том, что эпителиальные клетки предназначены для демаркации различных областей тела друг от друга. Поэтому они плохо передвигаются, но изо всех сил стараются держаться вместе и не двигаться. Такое поведение не подходит для метастазирования, поэтому раковые клетки проходят так называемый эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), то есть приобретают характеристики мезенхимальных клеток:

• теряют связи с другими клетками эпителиального слоя и базальной мембраной;
• меняют форму на веретеновидную;
• реорганизуют цитоскелет;
• меняют профиль белков на мезенхимальный (рис. 3).

В этом состоянии способность клеток к делению значительно снижается.

Подобно тому, как раковые клетки являются потомками нормальных клеток организма, эпителиально-мезенхимальный переход не является аномальным для нашего организма в нормальном состоянии. Это происходит, например, во время эмбриогенеза и заживления ран.

Существует два варианта рассеянного метастазирования: в виде отдельных клеток и в виде опухолевых скоплений. Кластеры морфологически неоднородны: В их составе встречаются первичные клетки с мезенхимальными свойствами, клетки с промежуточным фенотипом и клетки с эпителиальными свойствами. Чтобы предотвратить распад таких агрегатов, клетки в них продолжают экспрессировать белок E-кадхерин, который помогает поддерживать связь между отдельными клетками 7.

2) Инвазия

После перехода от эпителия к мезенхиме раковые клетки адаптировались так, что могут двигаться, но возникает новая проблема: на пути к кровотоку существует барьер в виде базальной мембраны, которая отделяет эпителиальный слой от стромы. В этом случае у первичных клеток в опухолевых кластерах и одиночных клеток есть решение: различные протеолитические ферменты высвобождаются в инвадоподии (выступы плазматической мембраны клетки) и разрушают внеклеточный матрикс. Это создает «дыры», через которые клетки могут проникать через базовую мембрану (Рисунок 4). Этот процесс называется инвазией.

На самом деле, злокачественными считаются только те опухоли, которые могут прорваться через подкожную мембрану и вторгнуться в окружающие ткани. Многие опухоли долгое время не выходят за пределы эпителиального слоя и не вызывают никаких клинически распознаваемых симптомов. Для таких вариантов существует специальный термин: cancer in situ (дословно «рак на месте»).

Почему метастазы так опасны?

Новообразованные метастатические колонии являются наиболее опасным проявлением опухолевого процесса и наносят большой вред организму. Например, распространение рака молочной железы (РМЖ) в пределах молочной железы не представляет угрозы для жизни. Однако метастатические колонии рака молочной железы в костях могут привести к разрушению костной ткани, вызывая аномальные переломы костей и мучительную боль. Метастазы в мозг могут существенно повлиять на работу центральной нервной системы, а метастазы в легкие и печень представляют опасность для жизни из-за снижения функции этих жизненно важных органов.

Как еще метастазы могут причинить вред?

• Вызвать смертельное кровотечение.
• Синтезировать цитокины, которые приводят к крайнему истощению организма (кахексии).
• Вызвать тромбоэмболию легочной артерии (экстренное, часто смертельное состояние).
• Вызвать вторичную инфекцию.
• Привести к нарушениям электролитного баланса.

Агрессивное лечение метастазов также может привести к фатальным побочным эффектам. На сегодняшний день метастатическая болезнь является, по сути, наказанием для пациента.

Как могут помочь знания биологических основ метастазирования в клинической практике?

Понимание процессов, лежащих в основе образования метастазов, имеет решающее значение для разработки эффективных методов лечения рака. Давайте по очереди проанализируем, какие точки приложения уже используются и могут быть использованы в будущем:

1) Ангиогенез.

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) является одним из наиболее известных регуляторов ангиогенеза. Влияя на уровень этого фактора роста, можно контролировать рост опухоли (она не может расти больше определенного размера, поскольку без новых кровеносных сосудов ее питание осуществляется только за счет ограниченной эффективной диффузии). Так, бевацизумаб (Авастин), анти-VEGF моноклональное антитело, используется для лечения метастатического колоректального рака, рака молочной железы, почечно-клеточного рака и др.

2) Инвазия, интрапенетрация и экстрапенетрация.

Ингибируя образование захватчиков, можно уменьшить процессы инвазии, интрапенитрации и экстрапенитрации. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL GNF-5 и применяемые в клинической практике иматиниб и нилотиниб могут подавлять образование предшественников индиподий 10. Это ингибирует полимеризацию актина, строительного блока микрофибрилл. Без него образование инвадоподий невозможно.

3) Взаимодействие с CKC

Возможно, вы слышали об интересном подходе к лечению заболеваний под названием тераностика. Суть этого подхода заключается в создании фармацевтических формул, которые являются одновременно диагностическими и терапевтическими средствами.

Было показано, что ЦП могут возвращаться к месту своего возникновения. Поскольку сосуды, образующиеся в процессе ангиогенеза, «дырявые», экстравазация ЦП может происходить как в первичной опухоли, так и в уже образовавшихся метастазах. Было высказано предположение, что такую особенность можно использовать для лечения рака. Например, можно вводить онколитические вирусы, способные уничтожить опухоль. Таким образом, мы модифицируем циркулирующие раковые клетки или онколитический вирус так, что можем проследить их судьбу с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) 11. Это не искусство!

Подробнее об онколитических вирусах вы можете прочитать в статье «Вирусы против рака» 12.

4) Взаимодействие с тромбоцитами крови.

Применение антитромбоцитарных препаратов может быть осложнено тем, что тромбоцитопения (количество тромбоцитов ниже нормы) часто возникает в сочетании с радио- или химиотерапией. Следовательно, это может еще больше увеличить риск кровотечения. По этой причине эти препараты назначаются с большой осторожностью.

• аспирин (блокатор циклооксигеназы) уменьшает агрегацию, адгезию тромбоцитов и тромбообразование за счет подавления синтеза тромбоксана А₂в тромбоцитах (вещества, активирующего агрегацию тромбоцитов). В связи с этим замечен эффект аспирина на сокращение количества метастазов и уменьшение смертности от разных видов опухолей.
• клопидогрел — еще один ингибитор агрегации тромбоцитов, показал свой эффект на сокращение роста и метастазирования опухолей 13.

Даже если мы не можем нацелить тромбоциты, можно заставить их работать на нас. Поэтому был предложен метод доставки противораковых препаратов в мембраны тромбоцитов. Например, мы можем назначить ингибиторы контрольных точек. Иммунные контрольные точки — это регуляторные молекулы на Т-клетках, которые необходимы для защиты здоровых клеток организма от атаки иммунной системы организма 14. Раковые клетки используют этот механизм для уклонения от иммунного ответа (рис. 10). Было показано, что доставка ингибиторов контрольных точек на мембраны тромбоцитов более эффективна, чем стандартное лечение этими препаратами на животных моделях.